Nrf2 激活剂萝卜硫素通过抑制 Th17 相关信号传导并纠正 BTBR T+tf/J 小鼠外周和大脑中的氧化-抗氧化失衡来改善自闭症样症状
Nrf2 activator, sulforaphane ameliorates autism-like symptoms through suppression of Th17 related signaling and rectification of oxidant-antioxidant imbalance in periphery and brain of BTBR T+tf/J mice

自闭症是一种复杂的神经发育障碍，由遗传和环境因素之间复杂的相互作用引起。其主要症状包括社交互动障碍、沟通能力缺乏和重复行为模式[1]。根据现有文献，自闭症具有显着的男性偏见，比例为4：1（男：女）[2]。其日益增加的患病率使其成为公共卫生问题[3]。作为一种中枢神经系统 (CNS) 疾病，令人惊讶的是，过敏、癫痫、胃肠道疾病、线粒体功能障碍等非 CNS 异常也被发现与自闭症有关 [[4], [5], [6] ]。这些发现表明中枢神经系统和外周免疫系统之间存在双向通讯。

据报道，自闭症中最常见的两种生理异常是免疫系统功能障碍和氧化应激[[7]、[8]、[9]、[10]]。辅助 T 17 (Th17) 免疫反应是适应性免疫的核心调节因子，也是异常免疫反应与自闭症之间的联系纽带 [8,11,12]。 Th17 细胞通过分泌效应促炎细胞因子白细胞介素 17 A (IL-17A) 发挥作用。之前的报告显示，自闭症个体和 BTBR 小鼠中 Th17 细胞数量增加，IL-17A 表达升高 [13,8,11,12,14]。最近，免疫激活的母亲及其后代也被证明具有更高比例的 Th17 细胞和 IL-17A [15,16]。 Th17 相关信号通路，例如信号转导子和转录激活子 3 (STAT3) 和 IL-23R，在自闭症受试者和 BTBR 小鼠中表现出升高 [7,[17], [18], [19]]。因此，抑制 Th17 介导的免疫反应可能对治疗自闭症有治疗作用。

在自闭症发病机制中发挥关键作用的另一个重要特征是氧化应激[7,9,10,20,21]。氧化应激是由于细胞氧化剂-抗氧化剂储备改变而发生的，这可能是由活性氧（ROS）生成放大或抗氧化防御机制减少引起的。氧化应激标记物、一氧化氮合酶 (iNOS) 和核因子-κB (NFκB) 在细胞中不组成型表达；然而，它们在炎症过程中会被激活。研究表明，自闭症受试者和 BTBR 小鼠中这些值升高 [9,[22], [23], [24]]。除了这些变化之外，在自闭症个体和 BTBR 小鼠的大脑和外周中也证实了几种酶抗氧化剂的变化，例如超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和谷胱甘肽还原酶 (GR) [9,20， 25,26]。氧化应激与自闭症之间的这种联系已得到充分证明，表明它可以作为改善自闭症症状的治疗目标。

核因子[红细胞衍生 2]-样 2 (Nrf2) 是一种氧化还原敏感转录因子，被发现与 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (KEAP1) 相关。激活后，Nrf2 易位到细胞核，随后激活抗氧化反应元件，并上调数百个负责抵抗炎症和氧化反应的基因 [27,28]。一些报告表明，Nrf2 激活会导致抗炎和抗氧化作用上调[[28]、[29]、[30]]。因此，Nrf2 激活可能通过这些机制导致自闭症中发生的病理生理和行为异常的逆转。

最近，一种称为萝卜硫素的植物化学物质已被证明可以介导 Nrf2 激活 [31]；久保等人，2016]。萝卜硫素已知在炎症性疾病中表现出抗炎和抗氧化细胞防御作用[32,33]。对自闭症儿童的研究也表明，服用萝卜硫素后行为缺陷会减轻[34,35]。然而，它在自闭症中发挥作用的分子机制尚不清楚。

因此，我们描述了可能导致 BTBR 小鼠自闭症样症状减少的分子机制。我们的研究表明，萝卜硫素通过减少 Th17 免疫反应和纠正氧化-抗氧化失衡来改善 BTBR 小鼠的自闭症样症状。